Alphafold 3: revolutionieren molekulare Struktur und Interaktionsvorhersage

Seit der Einführung im Jahr 2020 haben über 2 Millionen Forscher Google DeepMinds AlphaFold 2 genutzt, um Proteinstrukturen vorherzusagen und Durchbrüche wie Impfstoffentwicklung und Krebsbehandlungen zu fördern. Dieses Modell löste ein Problem, das Wissenschaftler über ein halbes Jahrhundert lang beschäftigte. Doch das Team bei Google DeepMind ruhte sich nicht auf seinen Lorbeeren aus, sondern krempelte die Ärmel hoch und begann an AlphaFold 3 zu arbeiten.

Im Mai von Google DeepMind und Isomorphic Labs eingeführt, hebt AlphaFold 3 die Messlatte höher. Es sagt nicht nur die Proteinfaltung voraus, sondern prognostiziert auch die Struktur und Wechselwirkungen aller Arten von Molekülen des Lebens, einschließlich DNA, RNA und Liganden – jenen kleinen Molekülen, die an Proteine binden.

„Mit AlphaFold 2 haben wir große Fortschritte bei der Lösung des Proteinfaltungspuzzles gemacht, aber die wissenschaftliche Gemeinschaft ist zu komplexeren Themen übergegangen“, erklärt Jonas Adler, Forschungswissenschaftler bei Google DeepMind. „Forscher beschäftigen sich jetzt mit Details wie der Bindung kleiner Moleküle oder der Funktionsweise von RNA, Bereiche, in denen AlphaFold 2 nicht ausreichte. Um mit den neuesten Entwicklungen in Biologie und Chemie Schritt zu halten, brauchten wir ein Werkzeug, das alle Arten von Biomolekülen verarbeiten kann.“

„Alles“ umfasst hier Liganden, die entscheidend sind, da sie etwa die Hälfte aller Medikamente ausmachen. „Bei Isomorphic Labs sehen wir das enorme Potenzial von AlphaFold 3 für die rationale Arzneimittelentwicklung, und wir nutzen es bereits täglich“, sagt Adrian Stecula, Forschungsleiter bei Isomorphic Labs. „Wir erforschen, wie neue kleine Moleküle an neue Arzneimittelziele binden, wie Proteine mit DNA und RNA interagieren und wie chemische Veränderungen Proteinstrukturen beeinflussen – das neue Modell eröffnet all diese Möglichkeiten.“

Die Einbeziehung dieser zusätzlichen Molekültypen bedeutete, mit einer Vielzahl von Kombinationen umzugehen. „Proteine sind ziemlich einfach; es gibt nur 20 Standardaminosäuren“, bemerkt Jonas. „Aber kleine Moleküle? Die sind überall, mit unendlichen Möglichkeiten. Sie sind extrem vielfältig.“

Da eine umfassende Datenbank ausgeschlossen war, startete das Team den AlphaFold Server. Dieses kostenlose Tool ermöglicht es Wissenschaftlern, ihre eigenen Sequenzen einzugeben, und AlphaFold generiert die molekularen Komplexe für sie. Seit der Einführung im Mai wurden über 1 Million Strukturen erstellt.

„Es ist wie Google Maps, aber für molekulare Komplexe“, sagt Lindsay Willmore, Forschungsingenieurin bei Google DeepMind. „Auch wenn du kein Programmierer bist, kannst du einfach deine Protein-, DNA-, RNA- oder kleinen Molekülsequenzen kopieren und einfügen, auf einen Button klicken und ein paar Minuten warten. Du erhältst deine Struktur zusammen mit Konfidenzmetriken, um die Vorhersage zu bewerten.“

Um AlphaFold 3 mit einer so breiten Palette von Biomolekülen zu nutzen, erweiterte das Team die Trainingsdaten um DNA, RNA, kleine Moleküle und mehr. „Wir dachten: ‚Warum nicht auf allem in unserem Datensatz trainieren, was uns bei Proteinen geholfen hat, und sehen, wie weit wir kommen?‘“, erklärt Lindsay. „Es stellte sich heraus, dass wir ziemlich weit kamen.“

Eine wesentliche Änderung in AlphaFold 3 war im letzten Teil des Modells, das die Struktur erstellt. Während AlphaFold 2 ein komplexes, geometriebasiertes Modul verwendete, wechselte AlphaFold 3 zu einem einfacheren generativen Modell basierend auf Diffusion, ähnlich wie andere fortschrittliche Bildgenerierungsmodelle wie Imagen. Diese Änderung vereinfachte den Umgang mit den neuen Molekültypen.

Diese Umstellung brachte jedoch eine neue Herausforderung: Das Diffusionsmodell erstellte fälschlicherweise eine „geordnete“ Struktur für Proteinregionen, die tatsächlich „ungeordnet“ sind – stell dir vor, du versuchst, einen Haufen chaotischer Spaghetti in eine ordentliche Spirale zu bringen.

Also griff das Team auf AlphaFold 2 zurück, das bei der Vorhersage dieser ungeordneten Wechselwirkungen glänzt. „Wir haben diese Vorhersagen von AlphaFold 2 genutzt, um AlphaFold 3 zu trainieren und ihm beizubringen, Unordnung zu erkennen und vorherzusagen“, sagt Lindsay.

„Wir haben einen Spruch: ‚Vertraue den Fusilli, lehne die Spaghetti ab‘“, fügt Jonas lachend hinzu.

Ein Beispiel für eine Vorhersage von AlphaFold 3, das geordnete „Fusilli“-Regionen in Blau und ungeordnete „Spaghetti“-Regionen in Orange zeigt. Die Farben zeigen das Vertrauen des Modells in die Genauigkeit der Vorhersage.