«Алфалолд 3: Революция молекулярной структуры и прогнозирования взаимодействия»

С момента запуска в 2020 году более 2 миллионов исследователей использовали AlphaFold 2 от Google DeepMind для предсказания структур белков, что способствовало прорывам в разработке вакцин и лечении рака. Эта модель решила проблему, которая озадачивала учёных более полувека. Но команда Google DeepMind не остановилась на достигнутом; вместо того чтобы почивать на лаврах, они закатали рукава и начали работать над AlphaFold 3.

Запущенная в мае Google DeepMind и Isomorphic Labs, AlphaFold 3 поднимает планку. Она не только предсказывает свёртывание белков, но и прогнозирует структуру и взаимодействия всех видов молекул жизни, включая ДНК, РНК и лиганды — те крошечные молекулы, которые связываются с белками.

«С AlphaFold 2 мы сделали огромные шаги в решении загадки свёртывания белков, но научное сообщество перешло к более сложным задачам», — объясняет Йонас Адлер, научный сотрудник Google DeepMind. «Исследователи теперь углубляются в детали, такие как связывание малых молекул или работа РНК, где AlphaFold 2 была недостаточно эффективна. Чтобы идти в ногу с последними достижениями в биологии и химии, нам нужен был инструмент, способный работать со всеми видами биомолекул».

«Всё» здесь включает лиганды, которые важны, поскольку составляют около половины всех лекарств. «В Isomorphic Labs мы видим огромный потенциал AlphaFold 3 для рационального дизайна лекарств, и мы уже используем её ежедневно», — говорит Адриан Стецула, руководитель исследований в Isomorphic Labs. «Мы изучаем, как новые малые молекулы связываются с новыми мишенями для лекарств, как белки взаимодействуют с ДНК и РНК, и как химические изменения влияют на структуры белков — новая модель открывает все эти возможности».

Включение этих дополнительных типов молекул означало работу с огромным количеством комбинаций. «Белки довольно просты; есть только 20 стандартных аминокислот», — отмечает Йонас. «Но малые молекулы? Они повсюду, с бесконечными возможностями. Они чрезвычайно разнообразны».

Понимая, что создание полной базы данных невозможно, команда запустила AlphaFold Server. Этот бесплатный инструмент позволяет учёным вводить свои последовательности, и AlphaFold генерирует молекулярные комплексы для них. С момента запуска в мае он был использован для создания более 1 миллиона структур.

«Это как Google Maps, но для молекулярных комплексов», — говорит Линдси Уиллмор, инженер-исследователь в Google DeepMind. «Даже если вы не программист, вы можете просто скопировать и вставить последовательности белков, ДНК, РНК или малых молекул, нажать кнопку и подождать несколько минут. Вы получите структуру вместе с метриками уверенности, чтобы оценить точность предсказания».

Чтобы AlphaFold 3 работала с таким широким спектром биомолекул, команда расширила обучающие данные, включив ДНК, РНК, малые молекулы и многое другое. «Мы подумали: „Почему бы не обучить модель на всём, что помогло нам с белками, и посмотреть, как далеко мы сможем зайти?“» — объясняет Линдси. «Оказалось, мы зашли довольно далеко».

Ключевое изменение в AlphaFold 3 произошло в финальной части модели, создающей структуру. Если AlphaFold 2 использовала сложный модуль на основе геометрии, то AlphaFold 3 перешла на более простую генеративную модель, основанную на диффузии, подобную другим продвинутым моделям генерации изображений, таким как Imagen. Это изменение упростило обработку новых типов молекул.

Однако этот переход принёс новую проблему: диффузионная модель ошибочно создавала «упорядоченную» структуру для регионов белков, которые на самом деле «неупорядочены» — представьте, что вы пытаетесь организовать кучу хаотичных спагетти в аккуратную спираль.

Поэтому команда обратилась к AlphaFold 2, которая отлично предсказывает эти неупорядоченные взаимодействия. «Мы использовали предсказания AlphaFold 2 для обучения AlphaFold 3, научив её распознавать и предсказывать неупорядоченность», — говорит Линдси.

«У нас есть поговорка: „Доверяй фузилли, отвергай спагетти“», — добавляет Йонас с улыбкой.

Пример предсказания от AlphaFold 3, показывающий упорядоченные регионы «фузилли» в синем цвете и неупорядоченные регионы «спагетти» в оранжевом. Цвета указывают на уверенность модели в точности предсказания.