「AlphaFold 3：分子構造と相互作用の予測に革命をもたらす」

2020年の発売以来、200万人以上の研究者がGoogle DeepMindのAlphaFold 2を利用してタンパク質構造を予測し、ワクチン開発やがん治療などのブレークスルーを支援してきました。このモデルは、半世紀以上にわたり科学者を悩ませてきた課題に取り組みました。しかし、Google DeepMindのチームはそこで満足せず、AlphaFold 3の開発に着手しました。

Google DeepMindとIsomorphic Labsが5月に発表したAlphaFold 3は、さらに進化しています。タンパク質の折り畳みだけでなく、DNA、RNA、リガンド（タンパク質に結合する小さな分子）など、生命のさまざまな分子の構造と相互作用を予測します。

「AlphaFold 2でタンパク質折り畳み問題に大きな進展がありましたが、科学界はさらに複雑な課題に進んでいます」と、Google DeepMindの研究者ジョナス・アドラー氏は説明します。「研究者は現在、小さな分子の結合やRNAの仕組みなど、AlphaFold 2が対応しきれなかった領域に取り組んでいます。生物学や化学の最新動向に対応するため、あらゆる生体分子を扱えるツールが必要でした。」

ここでいう「すべて」には、薬の約半数を占めるリガンドも含まれます。「Isomorphic Labsでは、AlphaFold 3の合理的薬剤設計における大きな可能性を見ており、すでに毎日活用しています」と、Isomorphic Labsの研究リーダー、アドリアン・ステクラ氏は語ります。「新しい小さな分子が新たな薬剤標的にどう結合するか、タンパク質がDNAやRNAとどう相互作用するか、化学的な調整がタンパク質構造にどう影響するかを探求しています。この新モデルはこれらの可能性を広げます。」

これらの追加分子タイプを取り入れることは、膨大な組み合わせに対応することを意味しました。「タンパク質は比較的単純で、標準的なアミノ酸は20種類だけです」とジョナス氏は指摘します。「しかし、小さな分子は無限の可能性があり、非常に多様です。」

包括的なデータベースが不可能だと悟ったチームは、AlphaFold Serverを立ち上げました。この無料ツールは、科学者が独自の配列を入力すると、AlphaFoldが分子複合体を生成します。5月の公開以来、100万以上の構造が作成されています。

「分子複合体のGoogle Mapsのようなものです」と、Google DeepMindの研究エンジニア、リンジー・ウィルモア氏は語ります。「コーディングができなくても、タンパク質、DNA、RNA、または小さな分子の配列をコピー＆ペーストしてボタンを押せば、数分で構造と信頼度メトリクスが得られ、予測の評価に役立ちます。」

AlphaFold 3が幅広い生体分子に対応するため、チームはトレーニングデータをDNA、RNA、小さな分子などに拡張しました。「タンパク質に役立ったデータセットのすべてでトレーニングしてみよう、と考えました」とリンジー氏は説明します。「結果、かなり遠くまで進みました。」

AlphaFold 3の大きな変更点は、構造を生成するモデルの最終部分にあります。AlphaFold 2が複雑な幾何学ベースのモジュールを使用していたのに対し、AlphaFold 3はImagenのような先進的な画像生成モデルに似た、よりシンプルな拡散ベースの生成モデルに移行しました。この変更により、新しい分子タイプの処理が効率化されました。

しかし、この移行は新たな課題をもたらしました。拡散モデルは、実際には「無秩序」なタンパク質領域を誤って「秩序ある」構造として生成してしまいます。混乱したスパゲッティを整然とした螺旋にしようとするようなものです。

そこで、チームは無秩序な相互作用の予測に優れたAlphaFold 2に頼りました。「AlphaFold 2の予測を使ってAlphaFold 3をトレーニングし、無秩序を認識し予測するよう教えました」とリンジー氏は語ります。

「我々には『フジッリを信じ、スパゲッティを拒絶する』という言葉があります」と、ジョナス氏は笑いながら付け加えます。

AlphaFold 3の予測例。青は秩序ある「フジッリ」領域、橙は無秩序な「スパゲッティ」領域を示し、色の濃淡は予測の正確さに対するモデルの信頼度を表します。