“ Alphafold 3：革新分子结构和相互作用预测”

自2020年推出以来，超过200万研究人员使用Google DeepMind的AlphaFold 2预测蛋白质结构，助力疫苗开发和癌症治疗等突破。该模型解决了半个多世纪以来困扰科学家的难题。但Google DeepMind团队并未止步；他们没有满足于已有成就，而是卷起袖子开始研发AlphaFold 3。

Google DeepMind和Isomorphic Labs于五月推出AlphaFold 3，进一步提升了性能。它不仅预测蛋白质折叠，还能预测DNA、RNA和配体等生命分子结构及其相互作用，配体是附着在蛋白质上的小分子。

“AlphaFold 2在解决蛋白质折叠难题上取得了巨大进展，但科学界已转向更复杂的问题，”Google DeepMind研究科学家Jonas Adler解释说。“研究人员现在深入研究小分子如何结合、RNA如何工作等领域，这些是AlphaFold 2的短板。为了跟上生物学和化学的最新进展，我们需要一个能处理各种生物分子的工具。”

这里的“所有”包括配体，因其构成约一半的药物而至关重要。“在Isomorphic Labs，我们看到AlphaFold 3在理性药物设计中的巨大潜力，我们已每天使用它，”Isomorphic Labs研究负责人Adrian Stecula说。“我们探索新小分子如何与新药物靶点结合，研究蛋白质与DNA、RNA的相互作用，以及化学调整如何影响蛋白质结构——新模型开启了所有这些可能性。”

纳入这些额外分子类型意味着要处理更多组合。“蛋白质很简单，只有20种标准氨基酸，”Jonas指出。“但小分子？它们千差万别，可能性无穷，极其多样。”

意识到全面数据库不可行，团队推出了AlphaFold Server。这一免费工具让科学家输入自己的序列，AlphaFold生成分子复合物。自五月上线以来，已用于创建超过100万个结构。

“这就像分子复合物的Google Maps，”Google DeepMind研究工程师Lindsay Willmore说。“即使你不是程序员，也可以复制粘贴蛋白质、DNA、RNA或小分子序列，点击按钮，等待几分钟。你会得到结构及置信度指标，帮助评估预测的准确性。”

为使AlphaFold 3适应多种生物分子，团队扩展了训练数据，包括DNA、RNA、小分子等。“我们想，‘为什么不利用数据集中的所有内容来训练，看能走多远？’”Lindsay解释说。“结果，我们走得很远。”

AlphaFold 3的关键变化在于生成结构的最后部分。AlphaFold 2使用复杂的基于几何的模块，而AlphaFold 3切换到基于扩散的简单生成模型，类似于Imagen等高级图像生成模型。这一变化简化了处理新型分子方式。

然而，这一转变带来了新挑战：扩散模型会错误地为实际“无序”的蛋白质区域创建“有序”结构——想象试图将一堆杂乱的意大利面整理成整齐的螺旋。

因此，团队转向AlphaFold 2，它擅长预测这些无序相互作用。“我们用AlphaFold 2的预测来训练AlphaFold 3，教它识别和预测无序，”Lindsay说。

“我们有句谚语：‘相信螺旋面，拒绝意大利面，’”Jonas笑着补充道。

AlphaFold 3的预测示例，蓝色显示有序的“螺旋面”区域，橙色显示无序的“意大利面”区域。颜色表示模型对预测准确性的置信度。