“ Alphafold 3：革新分子結構和相互作用預測”

自2020年推出以來，已有超過200萬研究人員使用Google DeepMind的AlphaFold 2預測蛋白質結構，助力疫苗開發與癌症治療等突破。該模型解決了困擾科學家半世紀以上的難題。但Google DeepMind團隊未止步於此；他們未沉醉於榮譽，而是捲起袖子開始研發AlphaFold 3。

由Google DeepMind與Isomorphic Labs於五月推出，AlphaFold 3更上一層樓。它不僅預測蛋白質摺疊，還能預測各種生命分子的結構與相互作用，包括DNA、RNA和配體——那些與蛋白質結合的微小分子。

「有了AlphaFold 2，我們在解決蛋白質摺疊難題上取得了巨大進展，但科學界已轉向更複雜的問題，」Google DeepMind研究科學家Jonas Adler解釋。「研究人員現在深入探討小分子如何結合，或RNA如何運作等AlphaFold 2無法勝任的領域。為了跟上生物學與化學的最新進展，我們需要一款能處理各種生物分子的工具。」

這裡的「一切」包括配體，因其構成約一半的藥物而至關重要。「在Isomorphic Labs，我們看到AlphaFold 3在理性藥物設計上的巨大潛力，我們已每天應用它，」Isomorphic Labs研究領導者Adrian Stecula說。「我們正在探索新小分子如何與新藥靶點結合，研究蛋白質與DNA、RNA的相互作用，以及化學調整如何影響蛋白質結構——新模型開啟了所有這些可能性。」

納入這些額外的分子類型意味著要處理更多的組合。「蛋白質相對簡單，只有20種標準氨基酸，」Jonas指出。「但小分子？它們無處不在，可能性無窮。它們極其多樣。」

意識到全面資料庫不可行，團隊推出了AlphaFold Server。這款免費工具讓科學家輸入自己的序列，AlphaFold為其生成分子複合物。自五月上線以來，已用於創建超過100萬個結構。

「這就像是分子複合物的Google Maps，」Google DeepMind研究工程師Lindsay Willmore說。「即使你不是程式設計師，也只需複製貼上你的蛋白質、DNA、RNA或小分子序列，按下按鈕，等幾分鐘，就能得到結構以及信心度量，幫助你評估預測的準確性。」

為了讓AlphaFold 3適用於如此廣泛的生物分子，團隊擴展了訓練數據，包括DNA、RNA、小分子等。「我們想，『為什麼不利用數據集中幫助我們研究蛋白質的所有內容，看看能走多遠？』」Lindsay解釋。「結果，我們走得很遠。」

AlphaFold 3的關鍵變化在於生成結構的最後部分。AlphaFold 2使用了複雜的幾何模組，而AlphaFold 3改用基於擴散的簡單生成模型，類似於其他先進的圖像生成模型如Imagen。這一變化簡化了模型處理新型分子的方式。

然而，這一轉變帶來了新挑戰：擴散模型會錯誤地為實際上「無序」的蛋白質區域創建「有序」結構——就像試圖將一堆混亂的義大利麵整理成整齊的螺旋。

因此，團隊轉向AlphaFold 2，其擅長預測這些無序相互作用。「我們用AlphaFold 2的預測來訓練AlphaFold 3，教它識別和預測無序，」Lindsay說。

「我們有句話：『相信螺旋麵，拒絕直麵，』」Jonas笑著補充。

來自AlphaFold 3的預測示例，顯示藍色的有序「螺旋麵」區域和橙色的無序「直麵」區域。顏色表示模型對預測準確性的信心。