Alphafold 3: Revolucionando a estrutura molecular e a previsão de interação

Desde seu lançamento em 2020, mais de 2 milhões de pesquisadores recorreram ao AlphaFold 2 da Google DeepMind para prever estruturas de proteínas, auxiliando em avanços como desenvolvimento de vacinas e tratamentos contra o câncer. Este modelo enfrentou um desafio que confundiu cientistas por mais de meio século. Mas a equipe da Google DeepMind não parou por aí; em vez de descansar sobre os louros, eles arregaçaram as mangas e começaram a trabalhar no AlphaFold 3.

Lançado em maio pela Google DeepMind e Isomorphic Labs, o AlphaFold 3 eleva o nível. Ele não apenas prevê o enovelamento de proteínas; também prevê a estrutura e interações de todos os tipos de moléculas da vida, incluindo DNA, RNA e ligantes — aquelas pequenas moléculas que se ligam às proteínas.

"Com o AlphaFold 2, fizemos grandes avanços na resolução do enigma do enovelamento de proteínas, mas a comunidade científica passou para coisas mais complexas," explica Jonas Adler, cientista de pesquisa na Google DeepMind. "Os pesquisadores agora estão explorando detalhes como a ligação de pequenas moléculas ou o funcionamento do RNA, áreas onde o AlphaFold 2 não era suficiente. Para acompanhar o que há de mais recente em biologia e química, precisávamos de uma ferramenta que pudesse lidar com todos os tipos de biomoléculas."

"Tudo" aqui inclui ligantes, que são cruciais porque compõem cerca de metade de todos os medicamentos. "Na Isomorphic Labs, estamos vendo o enorme potencial do AlphaFold 3 para o design racional de medicamentos, e já o utilizamos todos os dias," diz Adrian Stecula, líder de pesquisa na Isomorphic Labs. "Estamos explorando como novas pequenas moléculas se ligam a novos alvos de medicamentos, descobrindo como as proteínas interagem com DNA e RNA, e estudando como ajustes químicos afetam as estruturas de proteínas — o novo modelo abre todas essas possibilidades."

Incorporar esses tipos extras de moléculas significou lidar com muito mais combinações. "As proteínas são bastante diretas; há apenas 20 aminoácidos padrão," observa Jonas. "Mas pequenas moléculas? Elas são extremamente variadas, com possibilidades infinitas. São muito diversas."

Percebendo que um banco de dados abrangente era inviável, a equipe lançou o AlphaFold Server. Essa ferramenta gratuita permite que cientistas insiram suas próprias sequências, e o AlphaFold gera os complexos moleculares para eles. Desde que entrou no ar em maio, foi usado para criar mais de 1 milhão de estruturas.

"É como o Google Maps, mas para complexos moleculares," diz Lindsay Willmore, engenheira de pesquisa na Google DeepMind. "Mesmo que você não seja programador, pode simplesmente copiar e colar suas sequências de proteínas, DNA, RNA ou pequenas moléculas, clicar em um botão e esperar alguns minutos. Você receberá sua estrutura junto com métricas de confiança para ajudar a avaliar a previsão."

Para fazer o AlphaFold 3 funcionar com uma gama tão ampla de biomoléculas, a equipe expandiu os dados de treinamento para incluir DNA, RNA, pequenas moléculas e mais. "Pensamos, 'Por que não treinar com tudo no nosso conjunto de dados que nos ajudou com proteínas e ver até onde podemos ir?'" explica Lindsay. "Acontece que fomos bem longe."

Uma mudança importante no AlphaFold 3 foi na parte final do modelo que cria a estrutura. Enquanto o AlphaFold 2 usava um módulo complexo baseado em geometria, o AlphaFold 3 mudou para um modelo generativo mais simples baseado em difusão, semelhante a outros modelos avançados de geração de imagens como o Imagen. Essa mudança simplificou como o modelo lida com os novos tipos de moléculas.

No entanto, essa mudança trouxe um novo desafio: o modelo de difusão criava erroneamente uma estrutura "ordenada" para regiões de proteínas que são, na verdade, "desordenadas" — pense nisso como tentar organizar um monte de espaguete caótico em uma espiral organizada.

Então, a equipe recorreu ao AlphaFold 2, que é excelente em prever essas interações desordenadas. "Usamos essas previsões do AlphaFold 2 para treinar o AlphaFold 3, ensinando-o a reconhecer e prever a desordem," diz Lindsay.

"Temos um ditado: 'Confie no fusilli, rejeite o espaguete,'" acrescenta Jonas com uma risada.

Um exemplo de uma previsão do AlphaFold 3, mostrando regiões "fusilli" ordenadas em azul e regiões "espaguete" desordenadas em laranja. As cores indicam a confiança do modelo na precisão da previsão.